sabato 27 aprile 2013

Lo scudo e la spada: l'esercizio fisico e la risposta immunitaria. Parte prima

Protocollo ministeriale n. 7

Lo scudo e la spada: l'esercizio fisico e la risposta immunitaria. Parte prima.

Da questo settimo protocollo ministeriale inizia una serie di dispacci dedicati alla risposta della "triade" all'esercizio fisico. Naturalmente per triade non intendiamo un gruppo organizzato di malavitosi cinesi ma i 3 sistemi che nel nostro corpo hanno il compito di regolare l'omeostasi: il sistema nervoso, endocrino ed immunitario.

Un percorso non facile vista la mole di studi presenti, la difficoltà più grande è stato scremare ciò che è inutilmente troppo tecnico ed estrarre dalle reviews solo quello realmente spendibile in sala pesi.

Prima di entrare nello specifico ci sarà una breve descrizione del sistema immunitario, è tuttavia impossibile descrivere un sistema così complesso in poche righe, quello che seguirà sarà un semplice compendio, per avere il quadro completo ed approfondire l'argomento vi rimando alla bibliografia presente alla fine della seconda parte del dispaccio.

L'immunità è la capacità del corpo di resistere ai micro organismi ed alle tossine che tendono a danneggiare tessuti ed organi. Gli strumenti dell'immunità innata sono:
  • fagocitosi
  • enzimi digestivi
  • la pelle
  • composti presenti nel sangue come: lisozimi, polipetidi, complesso del complemento che hanno il compito di attaccare gli organismi estranei e le tossine.
  • Linfociti Natural Killer che riconoscono e attaccano cellule infette, neoplastiche e micro organismi estranei.
L'immunità acquisita si sviluppa specificatamente contro agenti invasori specifici e consiste in immunità umorale (Linfociti B) e immunità cellulare (linfociti T). 
L'immunità umorale è composta dagli anticorpi circolanti (immunoglobuline) che hanno la capacità di attaccare gli agenti patogeni. La capacità di riconoscere gli invasori è legata agli antigeni. Gli antigeni sono proteine specifiche o grossi polisaccaridi incorporati in ogni tossina o in ogni microorganismo, il loro ruolo è svolto venendo a contatto con i lifociti. I linfociti sono presenti nel torrente ematico, nei linfonodi e in alcuni tessuti linfatici (milza, mucosa gastrointestinale, tonsille, adenoidi nella gola e nella faringe). Quando un antigene specifico viene in contatto con i linfociti B e T, i linfociti T vengono attivati per formare cellule T mentre i linfociti B, una volta divenuti plasmacellule, producono anticorpi. 
Gli anticorpi sono suddivisi in 5 classi: IgM, IgG, IgA, IgD, IgE, essi attaccano direttamente l'invasore oppure attivano il sistema complementare per eliminare l'invasore.
Le cellule T sono classificate in 3 gruppi: T-Helper, T-citotossiche e T-soppressori, gran parte delle cellule T sono di classe helper, il loro compito è quello di produrre una serie di mediatori proteici (linfochine) che agiscono su le altre cellule del sistema immunitario e sul midollo osseo (sede di produzione dei linfociti). LE linfochine più importanti sono: interleuchina 2 (Il-2), Il-3, Il-4, Il-5, Il-6 (come vedremo più avanti una delle protagoniste della risposta del corpo all'esercizio fisico intenso). I linfociti T citotossici attaccano direttamente le cellule, questa forma di Linfocita T è in grado di uccidere microorganismi e cellule infette\neoplastiche, essi riconoscono il bersaglio grazie ad alcune proteine-recettore sulla superficie dei linfociti che riconoscono l'antigene compatibile sulla superficie dei microorganismi, una volta che il recettore si lega all'antigene il linfocita rilascia le perforine, una classe di proteine che creano dei buchi nella membrana dell'invasore, dopodiché le cellule citotossiche producono sostanze velenose per l'organismo estraneo.  

Il sistema nervoso ed il sistema endocrino agiscono insieme per coordinare la crescita e lo sviluppo dell'organismo, regolano l'omeostasi e gestiscono la risposta del corpo allo stress. Lo studio delle interrelazioni  tra questi sistemi è chiamata Neuroendocrinologia. Il sistema immunitario è controllato localmente da segnali chimici generati a livello cellulare e a livello globale dal sistema neuroendocrino. Tutti i componenti dei tre sistemi hanno recettori per tutta una serie di ligandi (molecole in grado di legarsi e formare un complesso attivo) come citochine (messaggeri chimici), ormoni e neurotrasmettitori, viene da se che il sistema immunitario è in grado di influenzare il sistema neuroendocrino e viceversa.

L'esercizio fisico è una forma di stress che applichiamo al corpo, la complessità della risposta dei 3 sistemi varia a seconda dell'intensità e della durata dello stimolo, dalle condizioni ambientali, dal grado di nutrizione, dallo stato d'animo e dal livello di recupero da sedute precedenti (Nieman 1997; Pedersen & Hoffman-Goetz 2000). Le risposte e gli adattamenti del corpo all'esercizio fisico sono frutto di sessioni d'allenamento ripetute nel tempo. 

Il danno muscolare ottenuto con l'allenamento attiva il sistema immunitario sia a livello locale che a livello sistemico innescando una risposta infiammatoria, è fondamentale capire come il corpo reagisce al danno muscolare, come i 3 sistemi coordinano la risposta fisiologica che induce l'adattamento, le informazioni ricavate da questa risposta sono fondamentali per progettare piani di allenamento che rispettino il corpo senza creare stress insormontabili.

La risposta allo stress inizia con l'attivazione del sistema nervoso simpatico e dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (HPA axis: Hipothalamic-Pituitary-Adrenal axis) (Tsigos & Chrousos 2002), le catecolamine (adrenalina e noradrenalina) sono i neurotrasmettitori rilasciati dal sistema nervoso simpatico (SNS), l'adrenalina è rilasciata dal midollo del surrene mentre la noradrenalina è rilasciata dai terminali assonici del SNS. Entrambi questi neurotrasmettitori incrementano il flusso ematico  durante l'esercizio. La concentrazione di catecolamine durante la prestazione segue un incremento lineare (Kjær & Dela 1996), anche se la concentrazione di noradrenalina supera quella di adrenalina (Weicker & Werle 1991; Kjær & Dela 1996). 

L'effetto più importante del rilascio delle catecolamine sul sistema immunitario è la migrazione di linfocitici e neutrofili  dai depositi extravascolari al flusso sanguigno (van Titts et al. 1990; Kappel et al. 1991; Benschop et al. 1994; Schedlowski et al. 1996). Questo effetto è dovuto, in parte, al fatto che i tessuti dove vengono prodotti o maturano le cellule immunitarie (milza, lifonodi, midollo osseo, timo, tessuto linfoide associato all'intestino) sono innervati dal SNS(Elenkov et al. 2000). L'influenza delle catecolamine sul sistema immunitario è complessa (riassunta nel diagramma 1 ), tale risposta si manifesta con un effetto misto sul sistema infiammatorio: la parziale riposta pro-infammiatoria alle catecolamine è dovuta alla disinibizione della produzione di citochine infiammatorie che avviene quando le catecolamine inibiscono la produzione di IL-2 e IL-12 (interleuchine).
Le catecolamine hanno la capacità di modulare le cellule NK (natural killer, riconoscono ed uccidono due tipi di cellule: quelle infettate da virus e quelle neoplastiche), l'adrenalina aumenta il numero di cellule NK circolanti ma ne diminuisce la capacità citotossica (la letalità) dato che tale capacità è legata alla produzione delle IL-2 e 12 e, come visto prima, le catecolamine regolano in negativo la loro attività.
Il normale assetto delle cellule NK torna nella norma dopo circa 2h dall'applicazione dello stress (seduta allenante).


Diagramma 1: Risposta immunitaria allo stress.


Ruolo dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene (IIS).
In risposta a molti tipi di stress l'ipotalamo rilascia l'ormone stimolante la corticotropina (CRH) e vasopressina (AVP, ha anche il ruolo di far ritenere fluidi ai reni), questi due prodotti vanno a innescare la produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) nell'ipotalamo. L'ACTH viene rilasciato nella circolazione e va a stimolare la corteccia delle ghiandole surrenali nel rilasciare ormoni glucocorticoidi, il più noto è il cortisolo. Il cortisolo agisce con feedback negativo dell'asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene andando ad inibire il rilascio di CRH e ACTH. Il Cortisolo sopprime alcune risposte immunitarie, come l'infiammazione, ed è un elemento chiave nel prevenire che tale sistema diventi distruttivo nei confronti dell'organismo (Northoff et al. 1995; Suzuki et al. 2002). 
Un eccesso di stress, in tutte le sue forme, porta ad una sovrapproduzione di cortisolo e, di conseguenza, ad una immunosoppressione cronica (Buckingham et al. 1996).

La comunicazione tra il sistema neuroendocrino e quello immunitario è a due vie, quando c'è un innalzamento delle citochine TNF alfa, Il-1 e Il-6 l'asse IIS viene stimolato a produrre cortisolo.
Ad una concentrazione di cortisolo superiore a quella in stato di non stress il numero di monociti e linfociti diminuisce mentre aumenta quella di neutrofili, il bilancio netto è un aumento globale dei leucociti nel sangue dovuto alla maggiore presenza di neutrofili (Rabin et al. 1996; Nieman 1997). 
I cortisolo è responsabile dell'inibizione temporanea dell'attività delle cellule NK e Linfociti T.

Durante l'esercizio fisico.

Un caso tipico di danno muscolare associato all'esercizio sono i DOMS (delayed onset muscle soreness), il tipico dolore muscolare che si manifesta 48 ore dopo uno sforzo intenso o nuovo.
La risposta infiammatoria indotta dall'esercizio fisico si verifica nella sequenza seguente:

  1. il tessuto muscolare si lacera.
  2. i macrofagi presenti nell'area danneggiata di attivano.
  3. rilascio delle citochine "allarme" TNF-α e IL-1β.
  4. Stimolazione del rilascio locale di sostanze chemiotattiche (citochine che hanno il compito di richiamare altri leucociti) come l'IL-8.
  5. Produzione locale di IL-6.
  6. Stimolazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
  7. migrazione leucocitaria sul luogo del danno.
  8. rimozione delle cellule danneggiate da parte dei macrofagi
  9. riparazione del danno.(Smith, L.L. & Miles 2000).


Una singola sessione di allenamento intenso: 

  • induce il sistema immunitario ad una momentanea ridistribuzione dei leucociti dai tessuti al flusso sanguigno.
  • una sempre momentanea alterazione della capacità funzionale dei globuli bianchi.
  • induce un rilascio di molecole che regolano l'attività immunitaria, 
  • produce uno stato infiammatorio momentaneo o cronico.
 In pratica il corpo altera l'attività immunitaria come se stesse contrastando un'infezione. L'intensità di questi effetti (stress) aumenta con l'aumentare dell'intensità e la durata dell'esercizio fisico (McMurray & Hackney 2000). Il livello di stress che il sistema neuroendocrino-immunitario deve gestire può essere innalzato da fattori come: recupero insufficiente da sessioni d'allenamento precedenti (Ronsen et al. 2002a, 2002b; McFarlin et al. 2003), bassa disponibilità di carboidrati (Nieman et al. 1998; Green et al. 2003), ipossia (Klokker et al. 1995; Niess et al. 2003) e stress da surriscaldamento (Brenner et al. 1998; Mitchell et al. 2002).
Il componente più importante della risposta del sistema immunitario all'esercizio fisico è l'interleuchina 6 (IL-6), questa citochina aumenta nel circolo ematico in maniera esponenziale con l'aumentare della durata dell'esercizio fisico (Pedersen et al. 2001). L'IL-6 aumenta fino a 100 volte nel sangue durante pesanti sedute di allenamento di endurance e ritorna ai valori di riposo dopo poche ore.
A differenza degli altri messaggeri chimici l'IL-6 viene prodotta dal muscolo scheletrico in movimento piuttosto che dai leucociti,  dal tessuto adiposo o dal fegato (Jonsdottir et al. 2000; Pedersen et al. 2001; Febbraio et al. 2003b). 
Il ruolo dell'IL-6 va oltre quello infiammatorio e viene coinvolta nel sistema di "allarme energetico" del muscolo, i livelli del sangue di IL-6 aumentano anche senza la presenza di danni muscolari (Pedersen et al. 2001).

Se l'esercizio è di una durata ed intensità sufficiente a stimolare un'alta produzione ed immissione nel torrente ematico di glucocorticoidi le cellule del sistema immunitario reagiscono di conseguenza: la scarica ossidativa dei neutrofili si potenzia, il loro numero aumenta (in seguito all'aumento nella circolazione di IL-6,GH e glutatione)(Atalay et al. 1996; Suzuki et al. 1999). Se lo sforzo risulta estremo, es: maratona, il numero di neutrofili ed il loro potenziale ossidativo decrementa, probabilmente per l'incapacità che hanno nel reagire ad un secondo stimolo dopo che sono stati reclutati(Müns 1993; Pyne 1994). 

Ne conviene che esercizi di intensità\durata medio alta aumentano la protezione del sistema immunitario, mentre sforzi estremi riducono la prima linea di difesa contro infezioni virali e batteriche indebolendo la risposta dei neutrofili e riducendo le concentrazioni di SIgA (Immunoglobulina A Salivare, anticorpo che protegge le mucose del cavo orale)(Walsh et al. 2002).

Suscettibilità alle malattie.
La down-regulation di varie difese immunitarie in seguito ad attività molto intensa e di lunga durata aumenta la probabilità per l'atleta di soccombere alle infezioni. Gli atleti sono maggiormente esposti ad infezioni del tratto respiratorio superiore (URTI: Upper Resporatory Tract Infection) subito dopo allenamenti estenuanti e poche settimane dopo eventi agonistici particolarmente stressanti come le maratone (Peters & Bateman 1983; Nieman 1998). Il meccanismo dietro allo sviluppo degli URTI è da cercarsi

  • nella ridotta produzione di SIgA e alla conseguenze mancanza di protezione delle mucose da agenti patogeni.
  • nella produzione di IL-6 che a sua volta stimola il rilascio di cortisolo.
  • nell'attivazione della risposta infiammatoria dovuta allo shift dei Linfociti T-helper verso il sistema Th1 a discapito del sistema Th2 (normalemente in un organismo in salute i due sistemi si equivalgono, uno squilibro nei due sistemi porta ad un'alterata riposta del sistema immunitario).
Sovrallenamento
Il sovrallenamento è una situazione nel quale il volume di allenamento o\e l'intensità supera la capacità del corpo di adattarsi. Caratteristiche del sovrallenamento sono squilibri nel sistema nervoso simpatico nell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene ed una maggiore suscettibilità alle malattie. Questo squilibrio sembra essere dovuto dal rilascio di citochine infiammatorie dal muscolo danneggiato che stimolano l'asse IIS, questo risulta in una regolazione negativa dei leucociti.

Concludendo questa prima parte possiamo dire che l'intensità e la durata dell'esercizio fisico può portare a due tipi differenti di stress:

  1. se la durata\intensità è media\alta lo stress derivato è percepito come stress positivo (eustress), questo porta ad un potenziamento del sistema immunitario da parte del sistema neuroendocrino.
  2. se la durata\intensità è estrema lo stress è percepito come negativo (distress) e la risposta globale sarà di immunosoppressione (Dhabhar & McEwen 2001).


Schematizzazione con diagramma di flusso della risposta immunitaria fatta dal ministro ai tempi dell'università.

Nella seconda parte del dispaccio andremo più a fondo su alcuni aspetti grazie ad alcune review abbastanza recenti (2011).