lunedì 6 maggio 2013

Lo scudo e la spada: l'esercizio fisico e la risposta immunitaria. Parte seconda

Protocollo ministeriale 7/bis

Lo scudo e la spada: l'esercizio fisico e la riposta immunitaria. Parte Seconda.

Nella prima parte del dispaccio ministeriale si è visto come il corpo reagisce allo stress indotto dall'esercizio fisico moderato e pesante. 
La quantità di ricerche su questo argomento purtroppo non è vastissimo ma si riesce comunque ad avere una visione abbastanza chiara delle risposte del sistema immunitario a stress psicofisici indotti artificialmente ed in maniera controllata attraverso l'allenamento.

Prima di iniziare questa seconda parte bisogna chiarire la differenza tra "attività fisica" ed "esercizio", la parola "esercizio" in letteratura implica una serie di sedute allenanti dove la componente emotiva gioca un ruolo importante, mentre "l'attività fisica" viene usata per descrivere un'allenamento senza coinvolgimento emotivo. 
Per "coinvolgimento emotivo" si intende che la persona a cui viene somministrato l'allenamento è spesso un atleta con un obbiettivo che crea uno stress aggiuntivo, è tale stress a rendere "l'esercizio" più affaticante dell'attività fisica. Molti degli studi analizzati prendono in considerazione solo "l'esercizio".

Gran parte dell'attenzione sulle infezioni probabilmente scatenate dall'esercizio fisico si concentra sulle infezioni dell'apparato respiratorio superiore (URTI: upper respiratory tract infections), è ancora in discussione se le  URTI contratte da atleti di sport di endurance estremi (ultramanatoneti) al termine della competizione siano causati da un'agente patogeno o siano il riflesso di uno stimolo infiammatorio causato dalla performance. Alcune citochine infiammatorie (es: Il6) rilasciate a causa dell'attività fisica intensa possono mimare i sintomi degli URTI pur senza nessun agente patogeno, in questo caso viene definito URS (Upper Respiratory Symptoms).

Non è comunque in discussione il fatto che l'esercizio fisico molto intenso e protratto nel tempo altera il numero e la funzionalità delle cellule circolanti del sistema immunitario innato (NK, neutrofili e monociti). Atko Viru, membro dell'elite del Ministero, definisce questo stato di alterazione del sistema immunitario Leucocitosi Miogenica. Inoltre molti studi concordano sul fatto che una linfocitosi è presente durante e immediatamente dopo l'esercizio fisico, tale linfocitosi è proporzionale all'intensità ed alla durata dell'esercizio stesso. Quello che si verifica è un'abbassamento del numero di Linfociti T e B circolanti rispetto ai livelli pre-esercizio, il livello di queste cellule tende comunque a tornare nella norma nell'arco delle 24 ore successive alla seduta allenante\gara. 

La presenza di catecolamine secrete durante l'esercizio sono la causa della leucocitosi.

La produzione di Immunoglobulina A secretoria è (SIgA), presente nella saliva, è una delle prime linee di difesa del sistema immunitario delle mucose contro agenti patogeni. Durante periodi di allenamento intenso la produzione di SIgA viene depressa a causa dell'attività alterate dell'asse Ipotalamo-Ipofisi- Surrene, tale depressione porta a livelli bassi di SIgA nella saliva ed un conseguenze innalzamento delle probabilità di contrarre URTI.

I ricercatori, per capire meglio la reazione immunitaria complessa all'esercizio fisico, hanno sviluppato un protocollo dove viene iniettato un antigene sconosciuto al corpo (il KLH), tale antigene produrrà una risposta degli anticorpi primaria, portando ad una serie di reazioni che un agente patogeno già venuto in contatto con il sistema immunitario (es: influenza) non  scatenerebbe. 
Si è visto che sessioni intense di esercizio fisico portano ad una soppressione degli anticorpi anti KLH (gli anti-KLH Ig), mentre un esercizio fisico moderato può ripristinare la risposta ottimale degli anticorpi. 

Esercizio fisico e sistema immunitario innato.
L'immunità innata è la prima linea di difesa contro gli agenti patogeni ed è fortemente connessa alla rigenerazione tissutale, riparazione e rimodellamento. La differenza tra la risposta del sistema immunitario innato e quello adattativo è che il primo non si rinforza dopo la prima esposizione, mentre il sistema immunitario adattativo, con la produzione di immunoglobuline (Ig) specifiche per l'antigene dell'agente patogeno, è in grado di "personalizzare" la risposta la seconda volta che viene a contatto con ospiti non graditi (virus, batteri etc..). Il sistema immunitario innato comprende sia fattori solubili che cellule. I fattori solubili sono: 

  • proteine del complemento, proteine che mediano la fagocitosi, 
  • inteferoni alfa e beta 
  • peptidi che contrastano la replicazione batterica) 
le cellule sono:
  • neutrofili, i primi ad intervenire contro le infezioni batteriche.
  • cellule dendritiche che orchestrano la risposta immunitaria
  • macrofagi che sono importanti per la fagocitosi, per la funzione regolatoria e per la presentazione dell'antigene.
  • cellule NK che riconoscono ed eliminano le cellule del corpo alterate (infezioni virali o neoplasmi).
I due tipi di sistemi immunitari sono profondamente connessi, infatti il sistema immunitario innato aiuta il sistema immunitario adattativo grazie alla presentazione dell'antigene dei macrofagi, mentre la produzione di citochine da parte delle cellule del sistema immunitario adattativo regola le attività del sistema immunitario innato.

L'esercizio fisico intenso in un primo tempo in una rapida e profonda neutrofilia (aumento del numero di granulociti neutrofili nel sangue) seguita, in un secondo tempo, da un'altro aumento del numero di neutrofili nel sangue collegata all'intensità ed alla durata della sessione allenate. Il primo incremento è causato, probabilmente, dalla demarginazione (migrazione dai tessuti di stoccaggio al flusso ematico) indotto dalle catecolamine, mentre la risposta più tardiva potrebbe essere causata dal cortisolo che produce il rilascio di neutrofili nel sangue dal midollo osseo. A questa alta presenza di neutrofili però non corrisponde una capacità di rispondere efficacemente agli stimoli esterni, probabilmente perché la maggior parte dei neutrofili in più nel torrente ematico post esercizio sono perlopiù provenienti dal midollo osseo, quindi immaturi.

Sia l'esercizio fisco moderato che intenso hanno un potente  effetto stimolatorio sulla fagocitosi dei Monociti\Macrofagi, sulla loro attività anti tumorale e sul metabolismo dei radicali liberi. L'attività fisica estenuante si è visto che riduce l'attività anti virale dei macrofagi; questo effetto è stato correlato all'incrementata suscettibilità all'herpes simplex virus.

Sistema immunitario adattivo ed esercizio fisico.
L'immunità acquisita è stata progettata per combattere infezioni prevenendo la colonizzazione dell'organismo da parte degli agenti patogeni e la distruzione dei microorganismi invasori.
A parte poche eccezioni questo sistema viene attivato dalla presentazione dell'antigene alle cellule T helper (anche chiamate CD4+) da qui parte l'orchestrazione della riposta del sistema immunitario. I cloni delle cellule T possono essere divisi in due fenotipi principali: tipo 1 (Th1) e tipo 2 (Th2), la differenza tra i due fenotipi riguarda il tipo di citochine prodotte. Le cellule del gruppo Th1 giocano un ruolo importante nella difesa contro i patogeni intracellulari (es: virus)con il rilascio delle citochine interferone gamma e interleuchina 2. Inoltre vengono generata anche cellule T della memoria che garantiscono una risposta secondaria rapida all'esposizione dello stesso antigene. Le cellule del gruppo Th2 rilasciano Il-4,5,6 e 13 e sembrano essere coinvolte nella difesa dei parassiti extracellulari e la stimolazione dell'immunità umorale (produzione di anticorpi e altri corpi solubili nel sangue). Ne viene, di conseguenza, che le cellule Th2 sono in grado di attivare i linfociti B portando alla proliferazione e alla differenziazione di quest'ultimi in plasmacellule (i produttori di anticorpi) e cellule della memoria.

Durante ed immediatamente dopo l'esercizio fisico intenso si verifica un abbassamento dei linfociti T nel sangue (linfocitosi). I cambiamenti sono proporzionati all'intensità  e alla durata dell'esercizio fisico, il recupero insufficiente tra due sessioni intense di allenamento sembra aggravare la linfocitosi con una manifestazione cronica dell'immunodepressione. Probabilmente questo fenomeno è dovuto all'azione dell'adrenalina, e all'alterazione dell'equilibrio tra le citochine pro e anti infiammatorie. Il ritorno ai valori pre-esercizio si manifesta dopo 24h dall'ultima seduta allenante (Shepard. 2003).

Immunità delle mucose ed esercizio fisico.
Le superfici delle mucose come quella nell'intestino, tratto urogenitale, cavità orale e respiratoria sono protette dal una rete organizzata di strutture. L'immunoglobulina A, nello specifico l'immunoglobulina A secretoria (SIgA), l'alfa-amilasi, lattoferrina e lisozima compongono la prima linea di difesa contro i patogeni che attaccano le mucose.

Alti livelli di SIgA sono associati a bassa incidenza di URTI (Rossen, Butler, Waldman. 1970) e bassi livelli di SIgA sono collegati ad un aumento di rischi nel contrarre URTI (Fox, Van Der Ven. 1985). Durante periodi di allenamento intenso, forte privazione calorica, di sonno e stress psichico si è visto che i livelli di SIgA si abbassano esponendo il soggetto ad infezioni del tratto respiratorio e del cavo orale, l'effetto inibitorio  sull'SIgA è causato dall'attività dell'asse ipotalamo-iposifi-surrene (Oliver, Laing, Wilson. 2007).

Incrementi di SIgA si manifestano durante periodi di allenamenti moderati e regolari(Akimoto, Kumai. 2003 - Klentrou, Cieslak. 2002).

Effetti anti-infiammatori dell'attività fisica.
Gli effetti anti infiammatori derivati dall'attività fisica moderata\intensa e non esaustiva potrebbero essere mediati sia dalla riduzione di grasso viscerale (grande produttore di citochine infiammatorie) sia dalla costruzione di un ambiente anti infiammatorio all'interno del corpo.

Le citochine e altri peptidi prodotti, espressi e rilasciati dalle fibre muscolari che esercitano degli effetti  sul sistema endocrino e paracrino(locale) vengono classificate come "miochine"(Pedersen, 2009). Le miochine hanno un effetto diretto sul metabolismo del grasso , di conseguenza ne deriva un effetto anti-infiammatorio indiretto, inoltre questi peptidi stimolano la produzione di sostanze anti infiammatorie.

La contrazione del muscolo scheletrico è responsabile del rilascio di miochine, le quali mimano l'azione degli ormoni con effetti sul grasso viscerale. Altre miochine invece lavorano localmente nel muscolo esercitando la loro azione sui meccanismi di segnalazione coinvolti nell'ossidazione del grasso.

La prima miochina identificata e più studiata è la Il-6 che, insieme alle Il-15 agisce sull'ossidazione dei depositi di grasso (Il-6) e come fattore anabolico di crescita muscolare (Il-15) (Nielsen, Pedersen 2007). L'Il-6 è in parte responsabile dell'elevata produzione di cortisolo durante l'esercizio fisico prolungato, questo è dovuto all'effetto che ha sull'ipotalamo stimolandone la produzione di ACTH (Steensberg, Fischer, Keller. 2003). Si è visto che l'Il-6, quando presente ad alte dosi, tende a sopprimere temporaneamente le cellule T di tipo Th1 (quelle che agiscono conto i virus) e a stimolare lo shift verso le cellule T Th2, la dominanza delle cellue Th2 può essere benefica perché viene in parte soppressa l'abilità del sistema immunitario di indurre danni tissutali ed infiammazione. Per questo alti livelli di Il-6 durante e dopo l'esercizio fisico possono essere protettivo nei confronti delle malattie croniche degenerative (Lancaster, Halson, Khan. 2004).

Le classiche citochine pro infiammatorie come il TNF alfa e Il-1 beta generalmente non aumentano in circolo durante l'esercizio (moderato\intenso ma non esaustivo) indicando che la cascata di citochine indotta dall'esercizio è diversa da quella indotta dalle infezioni, la differenza più marcata è l'assenza di citochine infiammatorie nella risposta all'allenamento (Pedersen, Febbraio. 2009). Inoltre dopo l'esercizio fisico vengono prodotte le Il-1 e 10, note citochine anti-infiammatorie (Nieman, 2003)
Confronto tra l'aumento delle citochine indotto dall'infezione e dall'esercizio fisico (Walsh, Gleeson, Shephard. 2011).

Esercizio fisico e neoplasie.
L'esercizio fisico moderato e costante, con il suo effetto anti infiammatorio, è in grado di diminuire l'incidenza del cancro al colon e del cancro al seno post menopausale (World cancer research found. 2007).

Tirare le somme
Traducendo tutta questa mole di informazioni in suggerimenti pratici si arriva a dire che:
  • allenarsi moderatamente per 2 ore al giorno porta ad una riduzione del 29% di contrarre URTI (paragonato ai sedentari) (Matthews, Ockene, Freedson. 2002).
  • In seguito a eventi di ultra endurance (maratone ed altri eventi ad alta intensità) la probabilità di contrarre URTI sale dal 100 al 500% (Nieman, Johansen, Lee. 1990 - Pedersen, Bruunsgard. 1995 - Northoff, Berg. 1998).
Negli atleti di ultra endurance si è vista sia un'incidenza che una durata maggiore di sintomi dell'influenza e di mal di gola rispetto alle persone sedentarie, questo è dovuto ad una serie di fattori:

  • alti livelli di ormoni dello stress durante l'esercizio.
  • entrata in circolazione di leucociti non ancora maturi
  • abbassamento dei livelli ematici di glutammina.
  • aumento degli ROS (Reactive Oxygen Species, molecole reattive contenti ossigeno, sottoprodotti del metabolismo)
  • Sovraesposizione agli agenti patogeni presenti nell'aria causata dai cicli respiratori più frequenti e profondi tipici dell'attività fisica.
Se ne deduce che la maggiore incidenza di infezione tipica degli atleti è multifattoriale: lo stress fisico, psichico, nutritivo, ambientale, unito ad una maggiore esposizione agli agenti patogeni rende più facile l'insorgere di infezioni (Gleeson, 2005).

Conclusioni
Alla luce di quello che è stato mostrato in questo lungo dispaccio possiamo dire che è di fondamentale importanza dosare il livello di stress derivante da ogni sessione allenante all'interno della programmazione. Se si sbaglia nel gestire i parametri di carico\volume\recupero\frequenza è possibile esporre l'atleta a infezioni che potrebbero rallentare i progressi. 

Come dicono spesso i compagni Verchoshanskij e Viru se un atleta contrae spesso raffreddori o mal di gola la programmazione è sbagliata.

Bibliografia:

  • Baj Z, Kantorski J, Majewska E, Zeman K, Pokoca L, Fornalczyk E,Tchorzewski H, Sulowska Z, Lewicki R. Immunological status of competitive cyclists before and after the training season. Int J Sports Med 5: 319–24, 1994.
  • Berk LS, Ton SA, Nieman DC, Eby EC. The suppressive effect of stress from acute exhaustive exercise on T-lymphocyte helper/suppressor ratio in athletes and non-athletes. Med Sci Sports Exerc 18: 706–710, 1986.
  • Blannin AK, Chatwin LJ, Cave R, Gleeson M. Effects of submaximal cycling and long-term endurance training on neutrophil phagocytic activity in middle-aged men. Br J Sports Med 30: 125–129, 1996.
  • Bruunsgaard H, Hartkopp A, Mohr T, Konradsen H, Heron I, Mordhorst CH, Pedersen BK. In vivo cell-mediated immunity and vaccination response following prolonged, intense exercise. Med Sci Sports Exerc 29: 1176–1181, 1997.
  • Bury T, Marechal R, Mahieu P, Pirnay F. Immunological status of competitive football players during the training season. Int J Sports Med 19: 364–368, 1998.
  • Carins J, Booth C. Salivary immunoglobulin-A as a marker of stress during strenuous physical training. Aviat Space Environ Med 73: 1203–1207, 2002.
  • Ekblom B, Ekblom O, Malm C. Infectious episodes before and after a marathon race. Scand J Med Sci Sports 16: 287–293, 2006.
  • Fahlman MM, Engels HJ. Mucosal IgA and URTI in American college football players: a year longitudinal study. Med Sci Sports Exerc 37:374–380, 2005.
  • Fischer CP, Hiscock NJ, Penkowa M, Basu S, Vessby B, Kallner A, Sjoberg LB, Pedersen BK. Vitamin C and E supplementation inhibits the release of interleukin-6 from contracting human skeletal muscle. J Physiol 558: 633–645, 2004.
  • Friman G, Ilback NG. Acute infection: metabolic responses, effects on performance, interaction with exercise, and myocarditis. Int J Sports Med 19: S172–S182, 1998.
  • Gannon GA, Rhind S, Shek PN, Shephard RJ. Naı¨ve and memory T cell subsets are differentially mobilized during physical stress. Int J Sports Med 23: 223–229, 2002.
  • Gleeson M. Mucosal immune responses and risk of respiratory illness in elite athletes. Exerc Immunol Rev 6: 5-42, 2000.
  • Gleeson M and Bishop NC. The T cell and NK cell immune response to exercise. Ann Transplant 10: 43-48, 2005.
  • Gleeson M, Ginn E and Francis JL. Salivary immunoglobulin monitoring in an elite kayaker. Clin J Sport Med 10: 206-208, 2000.
  • Gleeson M, Hall ST, McDonaldWA, Flanagan AJ and Clancy RL. Salivary IgA subclasses and infection risk in elite swimmers. Immunol Cell Biol 77: 351-355, 1999.
  • Gleeson M, McDonald WA, Cripps AW, Pyne DB, Clancy RL and Fricker PA. The effect on immunity of long-term intensive training in elite swimmers. Clin Exp Immunol 102: 210-216, 1995.
  • Gleeson M, McDonald WA, Cripps AW, Pyne DB, Clancy RL, Fricker PA and Wlodarczyk JH. Exercise, stress and mucosal immunity in elite swimmers. In: Advances in Mucosal Immunity, edited by Mestecky J. NewYork: Plenum Press, 1995, p. 571-574.
  • Gleeson M, McDonald WA, Pyne DB, Cripps AW, Francis JL, Fricker PA and Clancy RL. Salivary IgA levels and infection risk in elite swimmers. Med Sci Sports Exerc 31: 67-73, 1999.
  • Gleeson M and Pyne DB. Special feature for the Olympics: effects of exercise on the immune system: exercise effects on mucosal immunity. Immunol Cell Biol 78: 536-544, 2000.
  • Gleeson M, Pyne DB, Austin JP, Lynn FJ, Clancy RL, McDonald WA and Fricker
  • PA. Epstein-Barr virus reactivation and upper-respiratory illness in elite swimmers. Med Sci Sports Exerc 34: 411-417, 2002.
  • Gleeson M, Pyne DB and Callister R. The missing links in exercise effects on mucosal immunity. Exerc Immunol Rev 10: 107-128, 2004.
  • Tioller, Gomez, Burnat, Jouanin. Intense training: mucosal immunity and incidence of respiratory infection. Eur J Appl Physiol. 2005.
  • Bermon. Airway inflammation and upper respiratory tract infection in athletes: is there a link? Exerc Immunol Rev. 2007.
  • Peters EM and Bateman ED. Ultramarathon running and upper respiratory tract infections. An epidemiological survey. S Afr Med J 64: 582-584, 1983.
  • Petersen AM and Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 98: 1154-1162, 2005.
  • Suzuki K, Nakaji S, Yamada M, Totsuka M, Sato K and Sugawara K. Systemic inflammatory response to exhaustive exercise. Cytokine kinetics. Exerc Immunol Rev 8: 6-48, 2002.
  • Suzuki K, Totsuka M, Nakaji S,Yamada M, Kudoh S, Liu Q, Sugawara K,Yamaya K and Sato K. Endurance exercise causes interaction among stress hormones,cytokines, neutrophil dynamics, and muscle damage. J Appl Physiol 87: 1360-1367,1999.
  • World Cancer Research Fund. Food, Nutrition, Physical Activity and the Prevention of Cancer: a Global Perspective.Washington DC: AICR 2007.